Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer
宏基因组学和代谢组学分析揭示了结肠直肠癌肠道微生物群的不同阶段特异性表型
# 文章摘要
在大多数散发性结直肠癌病例中，肿瘤的发生是一个多步骤的过程，包括基因组的改变和形态学的改变。此外，越来越多的证据表明，人类肠道微生物群与结直肠癌的发生有关。在这里，我们对
616名接受结肠镜检查的大样本进行粪便宏基因组和代谢组学研究，
以评估肠道微生物群和代谢产物的分类和功能特征。在多发性息肉样腺瘤和粘膜内癌的病例中，除了更严重的病变外，微生物组和代谢组转移也很明显。我们发现了两种截然不同的微生物群海拔模式。首先，粘膜内癌中具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum spp）的相对丰度持续显著地(P < 0.005)升高至晚期。其次，只在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中，同时发生在粘膜内癌中的极小阿托波式菌（Atopobium parvulum）和牙溶放线菌（Actinomyces odontolyticus）显著增加(P < 0.005)。代谢组学分析显示，粘膜内癌支链氨基酸和苯丙氨酸显著升高(P < 0.005)，而包括脱氧胆酸在内的胆汁酸在多发性息肉样腺瘤和/或粘膜内癌中显著升高(P < 0.005)。我们确定了宏基因组和代谢组学标记物来区分粘膜内癌和健康对照组。我们的大队列多组学数据表明，
微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的早期阶段，这可能具有重要的病因和诊断意义。
作者：Shinichi Yachida
单位：日本大阪大学医学研究所癌症基因组信息学研究所
材料：临床粪便样本
使用技术：宏基因组和代谢组学
期刊：nature medicine
IF：32.621
流程：
1.作者通过大规模粪便样本（616例）宏基因组和代谢组学分析，揭示了结直肠癌不同阶段肠道微生物组的具体变化；
2.发现特定肠道微生物的增加可能与结肠直肠癌相关恶性肿瘤密切相关，如粘膜内癌和息肉样腺瘤；
3.此外，研究结果还显示，这些特定的宏基因组和代谢组学标志物可以帮助区分结直肠癌病例和健康样本；
大队列多组学数据进一步表明，微生物组和代谢组的变化发生于结直肠癌发展的早期阶段，或具有重要的病因和诊断意义。
## 研究结果：
图1. 粪便样品的全基因组和代谢组学特征
图1给出了616名受试者的分类数据和406名受试者的代谢组学数据的大致概况，其中巨单胞菌属的数量非常丰富；丙酸盐和丁酸盐是大肠的主要能量来源，是两种最丰富的代谢物；另外还发现了一些新鉴定的与结肠直肠癌相关的物质（见原文）；根据主成分分析，所有的分期、肿瘤位置和性别都与代谢产物的变化无关。
图2. 癌症进展的不同阶段特异性分类和代谢组学特征
与健康对照组相比，除了SI/II和SIII/IV，我们发现MP和S0的微生物组转移在各个阶段都非常明显；不同阶段的代谢组学特征如图2所示。65种代谢物在至少一个阶段与健康对照组相比有显著差异(P<0.005)。胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸和中枢碳代谢元素与肠道微生物群有着密切的关系，是目前研究的热点。
图3.在KO分析和KEGG通路中总结了结肠直肠癌（CRC）相关的微生物基因变化
在图3种，我们检测了微生物的基因丰度，以确定微生物在氨基酸代谢中的作用。基因丰度的变化以通路表示；通路模块是通过修改KEGG通路图来人工构建的，该通路图指的是“不同环境下的微生物代谢”(map01120)或相关文献。在差异最大的途径中，芳香氨基酸代谢和产生硫化物的途径与CRCs有关。
图4.多步CRC进展过程中的微生物动力学及其诊断潜力
本研究收集28例结直肠癌(SI/II和SIII/IV)患者手术治疗前和术后近1年的宏基因组数据。图2b中所示的22个物种中P. stomatis, P. anaerobius, P. micra, P. uenonis and D. longicatena这五个物种的相对丰度降低；将这5个物种与HS受试者的粪便样本进行比较，没有发现显著差异(图4f)。本研究得到的主要结果如图4a所示。
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本研究通过对肠道生态系统与多阶段肿瘤发生之间关系的研究，获得了CRC中微生物和微生物衍生代谢产物的信息。我们的研究结果表明，MP和S0的微生物组和代谢组发生了转移，除了更高级的阶段。在不同的阶段，这种转变是非常明显的。进一步的研究将旨在阐明这些细菌可能有助于肿瘤形成的确切机制研究。本研究强调CRC的进展可能受到整个微生物群的代谢输出以及癌症相关生物体的存在的影响。我们认为，CRC从根本上不仅是一种遗传疾病，而且是一种微生物疾病。
根据国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据，结直肠癌已是我国第三高发恶性肿瘤。随着人们生活方式尤其是饮食结构的改变，近年来我国结直肠癌的发病率有逐年增多的趋势。但结直肠癌从癌前病变（腺瘤）发展到恶性病灶有一个较长的过程，是少数能通过筛查做到早发现、早治疗的恶性肿瘤之一。如果能通过代谢与宏基因组结合的方式通过粪便样品检查肠道微生物学特征就可以预测结直肠癌的发生，那么既可以减少肠镜筛查时的痛苦，也有望获得早发现、早治疗的机会。也更加能展示代谢组学等技术在临床医学上的实用性，随着科研技术的发展将来利用肠道微生物标志物，开发出新型、侵入性更低的诊断或筛查技术，造福人类健康。
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